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恩替卡维胶囊(Ganze)(恩替卡维胶囊)说明多少

归属类别:admin 发布时间:2019-01-28 08:53 录入:网络整理 热量值:
【执行标准】
YBH 01482012
[属性]
该产品的内容物为白色或白色颗粒状胶囊。
【药理毒理】
药理作用微生物学机制本品为鸟嘌呤核苷类似物,可抑制乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶。
它可以通过磷酸化活化三磷酸,并且细胞中三磷酸的半衰期为15小时。
HBV DNA聚合酶由天然底物,有竞争力的脱氧鸟苷三磷酸,三磷酸恩替卡韦能抑制HBV聚合酶启动子的三个病毒聚合酶(逆转录酶)的活性,(1)。(2)mRNA逆转负链的前基因组形成。(3)HBV DNA正链的合成。
恩替卡韦三磷酸盐对α的抑制作用较弱。三角洲。DNA聚合酶和线粒体γDNA聚合酶具有18至超过160μM的弱Ki值。
抗病毒活性:用野生型乙肝病毒转染的人HepG2细胞,恩替卡韦所需的浓度(EC 50)抑制病毒DNA合成的50%是零。
004μM。
恩替卡韦对拉米夫定耐药菌株的平均EC 50值(rtL 180 M,rt M 204 V)为零。
026μM(范围0。
01?0
059μM)
恩替卡韦和HIV的组合核苷逆转录酶抑制剂和(NRTI)有可能减少任何的抗HBV效果或后者剂恩替卡韦抗HIV效果低。
所述HBV联合治疗中测试了细胞培养物,阿巴卡韦,去羟肌苷,拉米夫定,司他夫定,有在广泛的替诺福韦或齐多夫定的浓度的对恩替卡韦抗HBV活性被发现。
在HIV的抗病毒活性的实验中,当恩替卡韦的浓度为4倍体内的最大浓度越高,恩替卡韦表现出的6种药物用于NRTI细胞培养在抗HIV活性没有拮抗作用。
抗HIV抗病毒活性:恩替卡韦的一组临床中的抑制活性的综合分析实验室分离株与人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)。在不同细胞条件和实验条件下获得的EC 50值在0至0之间变化。
026?10μM。随着病毒水平下降,观察到EC 50值降低。
在细胞培养中,恩替卡韦选择在在微摩尔水平的HIV逆转录酶的M1841的网站上的取代,并且在高浓度水平恩替卡韦,观察到抑制。在M184V位点含有取代的HIV突变体丧失了对恩替卡韦的敏感性。
耐药细胞培养物具有拉米夫定rtM2041 / V耐药株和rtL180M站点逆转录酶区域(LVDR)为高8倍至恩替卡韦比HBV的野生型菌株更敏感。
附加恩替卡韦组合耐酸rtT184,rtS202和/或rtM250也改变位点也是在细胞培养物中,恩替卡韦的敏感度下降,其它组合(rtT184A,C,F,G,I,L,M或S;C.RtS202C,G或I和/或RtM250I,的L或V位点临床替代进一步用16?741倍恩替卡韦的敏感度降低相比于野生型菌株。
恩替卡韦耐药位点rtT184,rtS202和rtM250确实只对恩替卡韦敏感性有轻微的影响,超过1000人敏感的患者无需更换拉米夫定耐药位点的病毒株中没有观察到。药物通过HBV逆转录酶的变化介导,以降低HBV耐药菌株的竞争结合和复制能力下降。
首次接受恩替卡韦临床试验的临床试验0。
的5毫克(初级核苷)或1mg(拉米夫定失败)被施加治疗,患者与24周后HBV DNA PCR检测值或治疗治疗的进行性监视。
核苷初治患者:恩替卡韦治疗核苷药物未经治疗的患者高达144周,患者和/或恩替卡韦剂rtM250轨迹置换基因rtT184测试,比例分别检测RT202 1%(见表5)。
这些位点的取代,发现只能按照拉米夫定耐药位点(rtM204V和rtL180M)是恩替卡韦耐药。表5核苷类药物的患者监测b663278149基因型耐药数144周基因型耐药1年的研究恩替卡韦或2年编号3年的治疗和患者施用替卡韦C1(1%)1耐药性(1%)1(1%)恩替卡韦对基因型耐受的累积发生率为c 0。
2%0。
5%1
C1(1%)耐恩替卡韦患者病毒学反弹012%,由于(1%)。结果相当于149例在恩替卡韦连续治疗研究中接受恩替卡韦1的患者中的147例。
在0毫克,130名患者接受恩替卡韦和拉米夫定的组合20周(与随后恩替卡韦长期治疗)的中值。
B24的周或测试58周(1年)后,102周58周(2年),或102周,156周整个研究,包括患者的治疗之间的CRP HBV DNA值。
患者c同时接受拉米夫定耐药部位置换。
dPCR从1 log 10的最低点检测到HBV DNA的增加。这在连续检测或时间窗口结束时得到确认。
拉米夫定治疗失败的患者:拉米夫定治疗失败恩替卡韦,而其中谁收到耐药性监测的患者,发现患者187人10人引用病毒分离株在接受恩替卡韦耐药位取代,这些耐药拉米夫定治疗可以选择这些部位,并且在用恩替卡韦治疗之前它们显示存在低水平。
通过这项研究144周,3名患者10人出现病毒学恢复(高于1个日志10比最低点)。表6总结了在整个研究中对拉米夫定失败的144周研究中对恩替卡韦的抗性。
在表6中,在研究过144周拉米夫定缺陷病人,1?基因型恩替卡韦2年2年或大量的患者1818人电阻恩替卡韦C18基因型抗性,(6%))12(8%)15(19%)基因型6%的电阻的C患者对针对c 2(1%)E14病毒学反弹阻力15%35%恩替卡韦数目的恩替卡韦累积发生(10%)E13(结果为3年16%,它具有以反映这样一个事实48人出了80例患者的拉米夫定的时段的组合13周(恩替卡韦长期潜伏治疗的平均值)。
B24的周或测试58周(1年)后,102周58周(2年),或102周,156周整个研究,包括患者的治疗之间的CRP HBV DNA值。
谁收到拉米夫定耐药现场的DPCR替代,用于检测从1个日志10的最低点c HBV DNA的增加的患者,通过连续检测或时间帧的结束确认。
对恩替卡韦的耐药性发生在任何一年。病毒学反弹发生在当年的表格中。
发现交叉抗性在抗HBV核苷药物中是交叉抗性的。
拉米夫定和Telbivudine药物Loci(rtM 204L / Vplusmn; rtL 180 M)。合成乙型肝炎的抑制作用使HBVDNA病毒减毒8至30倍于野生型。
RtM 204 L / Vplus mn。rtL 180M。
在rtL80L / V或在表型敏感性拉米夫定减少rtV173L轨迹结果和电阻的变化替换相关联替比夫定,也恩替卡韦。
在细胞培养中,在阿德福韦位点的取代,恩替卡韦重组乙肝病毒与rtN236T或rtA181V的易感性,观察到每个由0减小。
3和1。
一次
恩替卡韦在阿德福韦耐药部位置换治疗HBV方面的疗效尚未在临床试验中得到证实。
在细胞培养中,从拉米夫定和恩替卡韦失败的患者中分离的病毒株对阿德福韦敏感,但拉米夫定具有抗性。艾姆斯试验(伤寒沙门氏菌,大肠杆菌,或无代谢活化剂),遗传突变的实验中,染色体转染实验的叙利亚仓鼠胚胎细胞,恩替卡韦被发现是不诱变剂。
恩替卡韦在口腔微核和大鼠的DNA修复实验中也是阴性的。在生殖毒性生殖毒性试验中,恩替卡韦以高达30mg / kg的剂量给药4周。
剂量超过人体1的最大推荐量。
在雄性和雌性大鼠中观察到生育力为90mg 0mg /天。
在恩替卡韦毒理学研究中,发现啮齿动物和狗在输精管中具有退行性变化,因为剂量超过人类剂量的35倍。
使用猴子的实验未显示睾丸的任何变化。
在家兔兔毒性试验,口服剂量的产品是200和16毫克/公斤/天,其对应于人体1的最高剂量。
在0mg /天时未观察到28(大鼠)和212(兔)的胚胎和母体毒性。
在大鼠中,当四胺的剂量为人类剂量3100倍,在胎儿的胎儿毒性作用(吸收),体重减轻,尾部和脊柱的异常形式,以及肠硫的骨化实验被观察到了。观察到低水平(脊柱,指骨和指骨)和腰椎和额外肋骨。
在兔子实验中,女性的剂量是人体的剂量。
在0毫克/天的883倍的剂量下,观察到毒性作用(吸收),降低的骨化水平升高,观察到(舌骨)和13个肋的发生率。
对出生前后大鼠口服恩替卡韦的研究表明,该剂量高于人类。
0毫克/天剂量的94倍不影响后代。
恩替卡韦可以从鼠乳中分泌。
致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中,接触药物是人类最常推荐的剂量(1)。
42(大鼠)和35(小鼠)0mg /天。
在之前的研究中,恩替卡韦显示出致癌性的阳性结果。
在用小鼠进行的实验中,当以人剂量的3至40倍施用时,雄性和雌性小鼠中肺腺瘤的发病率增加。
当剂量是人剂量的40倍时,雄性和雌性小鼠的肺肿瘤发病率增加。
如果剂量是人体的三倍,增加的腺瘤和雄性小鼠的肺肿瘤的发生率,当所述剂量为人类剂量的40倍,腺瘤和肺肿瘤的增加的发病率。雄性老鼠
肺细胞增殖首先在小鼠中,然后虽然脚踝肿瘤之后,将大鼠给药在狗和猴的产物,肺细胞增殖进行了观察。种子..
当剂量是人体剂量的42倍时,雄性小鼠中肝癌肿瘤和混合肿瘤(肿瘤和腺瘤)的发病率增加。
当剂量是人体剂量的40倍时,女性血管瘤(包括卵巢,子宫血管瘤,血管肉瘤)的发病率增加。
在大鼠研究中,当剂量是人体的24倍时,雌性大鼠肝腺瘤的发病率增加,混合肿瘤(肿瘤和腺瘤)的发病率也增加。
当剂量是人体剂量的35倍和24倍时,分别在雄性和雌性大鼠中观察到神经胶质瘤。
如果剂量是人体剂量的4倍,则可以在雌性大鼠中看到子宫肌瘤。
目前尚不清楚该产品在啮齿动物中的致癌性测试结果是否能预测该产品对人体的致癌作用。
[药代动力学]
口服给予健康受试者后,产品迅速被吸收。
5比1在5小时内达到最大浓度(C max)。
稳定状态可以达到每天一次,在6到10天内,累积量大约是两倍。
食物对口服吸收的影响是通过高脂肪或低脂肪标准饮食口服。
5毫克该产品将略微延迟药物吸收(从原来的0)。
75小时将是1。
0?1。
5小时后,C max下降44-46%,曲线下面积(AUC)下降18-20%。
因此,该产品应空腹服用(餐前和餐后超过2小时)。药代动力学数据分布指示表观分布容积超过总流体体积,这表明该产品广泛分布在各种组织中。
体外实验表明,该产品对人血浆蛋白的结合率为13%。
代谢和施用于人和大鼠,氧化或该产品的乙酰化代谢物排泄的14 C标记的恩替卡韦,没有观察到后,少量的相II代谢物的葡糖苷酸和硫酸结合观察到的它完成了。
恩替卡韦不是细胞色素P450酶系统(CYP 450)的底物,抑制剂或指示剂。
在达到最大血浆浓度后,血浓度降低至以指数的两倍,达到128?149小时终末消除半衰期,和药物蓄积指数为每日剂量大约2倍。有效累积预期寿命约为24小时。
该产品主要由肾脏以其原始形式排泄,排泄率为剂量的62-73%。
肾清除率是360?471毫升/ min时,不依赖于剂量的,表明恩替卡韦通过肾小球滤过和肾小管净同时分泌。
特殊人群的性别:该产品的药代动力学不随性别而变化。
种族:该产品的药代动力学对每个种族都没有差异。
老年人:年龄和这个产品的研究评估的药代动力学之间(1mg的口服产品)的关系,老人的AUC已经增加相比,健康的年轻人29。
3%,这可能是由于个体肾功能的差异,老年人剂量是指肾功能受损剂量的调整。
在血液透析或持续不卧床腹膜透析(CAPD)治疗的患者,肾病肾衰竭患者程度是不同的(由B型肝炎病毒否慢性感染),药物从以下处理1毫克的单一剂量动力学结果显示清除率随着肌酐清除率的降低而降低。
之前的血液透析2小时这种产品为1mg单剂量,可以消除仅仅CAPD约13%,并在4小时约07天剂量给药量的。
3%,恩替卡韦需要在血液透析后给药。
在有严重肝损伤(Child-Pugh分级等级B或C),恩替卡韦的以下的1毫克的单一剂量的药代动力学,肝患者(不包括慢性乙肝病毒感染患者)中度和测试肝功能衰竭患有功能障碍的患者与健康志愿者中的恩替卡韦相似。
因此,不需要调整给予肝功能衰竭患者的替卡伐韦的剂量。
肝移植后:目前尚不清楚该产品对肝移植患者是否安全有效。
在一个小的研究,感染了HBV处理以稳定的剂量环孢菌素A的肝移植患者(n = 5)或他克莫司(N = 4),该产品是由于肾功能的变化。总量约为肾功能正常的健康人的两倍。
肾功能的改变将增加这些患者中该产品的浓度。
尚未正式评估该产品和Shikurosu ??孔蛋白A或他克莫司的药代动力学之间的相互作用,它接收影响肾功能潜力的免疫抑制剂,如环孢霉素A我收到了。在与恩替卡韦,你必须仔细监测肾治疗(见肾功能衰竭患者[使用方法和剂量]调整剂量)。
用于儿童:使用该药的儿童没有药代动力学数据。
[调查结果]
该产品与病毒复制活跃的成年人,它是适合于成人治疗慢性乙型肝炎的与肝脏组织学示出ALT或活动性病变,血清Kurorinaze上升。
[使用和剂量]
患者应在有经验的医生的指导下服用本品。
推荐剂量:16??岁或以上的成人和青少年每天服用一次,每日一次。5毫克,病毒血症或在接收拉米夫定治疗每天一次患者拉米夫定耐药的突变,每1毫克(05毫克2胶囊)之前,该产物中,必须空腹采取的后(至少餐2小时)。
在肾功能衰竭患者肾功能衰竭,口服氯贝丁酯显示,口服清除率与肌酐清除率下降的下降(药代动力学,见特殊人群)。
(包括由患者或CAPD血液透析接受治疗的患者)的患者的50毫升/分钟腱清除率应该接受的剂量。
参见表1。表1:患者的肾功能与推荐的给药间隔调整是在恩替卡韦肌酐清除率(毫升/分钟)病症通常剂量(0。
每天一次,每次0次,5毫克拉米夫定(1毫克)50)治疗失败。
每天5毫克,每次48毫克,每次1毫克30至少于50,每次0。
每隔48小时,每5毫克,每小时0小时,每72小时1毫克10 <30。
每72小时一次5毫克,每次1毫克<10,或血液透析*或CAPD,每5-7天,0。
每5毫克,如果病人* 1毫克血液透析使用肝功能不全者5?7天,血液透析患者的肝功能不全不需要调整剂量。
最佳处理时间在治疗期间这个产品,和肝硬化,长期治疗的结果,如肝癌的关系,尚未明确。
副作用
副作用评价,A1463014,A1463022,A1463026,A1463027,和三个已经在中国(A1463012,A1463023,A1463056)进行了临床试验,主要基于四个全球临床试验。
在这7项研究中,共招募了2,596名慢性乙型肝炎患者。在与拉米夫定相比的研究中,恩替卡韦在不良事件和实验室异常中与拉米夫定相似。
在海外研究中,该产品最常见的不良事件如下。头痛,疲倦,头晕,恶心。
拉米夫定治疗的患者常见的不良事件是头痛,疲劳和头晕。在这些四个试验是由于4%的患者的不良事件,用1%和恩替卡韦治疗的患者拉米夫定治疗,实验室测试的指示异常时,试验被中断。
表2的海外临床不良事件比较了恩替卡韦和拉米夫定在四项临床试验中的差异。
其中被选作对比指数至少可能有适度相关的严重不良事件,并在治疗治疗临床不良事件。
表2:中度至重度(2级至4),临床不良事件,身体系统/不良事件,核苷,叙事患者,拉米夫定B,失败的患者,恩替卡韦0的四个为期两年的恩替卡韦的临床试验
5mgn = 679拉米夫定100mgn = 668恩替卡韦1mgn = 183拉米夫定100mgn = 190任意2-4°的不良事件1%0.1%0消化不良1%1%1%0恶心15%18%22%23%胃肠腹泻1%11%1%2%1呕吐%1%1%0全身疲劳1%1%3%3%神经系统头痛2%2%4%1%眩晕1%1%0.1%嗜睡1%1%00精神科失眠1%1%01%一,与治疗有关,可发生,可能会出现,相关的,或者含有不确定性的不良事件。
研究bA1463022和A1463027c,被列入受双盲,随机,多国II期患者用拉米夫定治疗A1463026 A1463014和复发性病毒血症研究。
这些患者接受了三种不同剂量的恩替卡韦(0。
1.0。
5和1。
或者继续每周服用100毫克拉米夫定,持续52周。
的海外3临床检查指示器的异常表显示临床实验室异常与在四个临床试验恩替卡韦和拉米夫定治疗之后的频率。
表3:4临床试验恩替卡韦,2年治疗异常,核苷测试中,初始治疗,患者拉米夫定B,治疗,失败,患者,恩替卡韦0的显著临床检查。
5mgn = 679拉米夫定100mgn = 668恩替卡韦1mgn = 183拉米夫定100mgn = 190任何实验室异常3-4级D35%36%37%45%ALT10倍ULN和2×基础值2%4%2%11%ALT5。
0次ULN 11%16%12%24%AST 5。
0次ULN 5%8%5%17%白蛋白2。
5g / dl,1%,2%总胆红素2%。
5次ULN 2%2%3%2%淀粉酶2。
一旦ULN 2%2%3%3%脂肪酶2。
一旦ULN 7%6%7%7%肌酐3。
0次ULN0000将确认肌酐将增加到零。为5mg / DL1%1%2%1%的高血糖症,空腹血糖为250mg / DL2%1%3%1%糖尿病尿E4%3%4%6%血尿F9%10%9%6%血小板50,000 / MM31%1治疗期间排除白蛋白(2)%1%1%a。
5 g / dl),肌酐增加0。
5 mg / dl,ALT 10次。除ULN以外的所有指标和参考水平的两倍均低于3级或4级参考值。
研究bA 1463022和A 1463027。
c包含A 1463026和A 1463014。谁的患者从病毒血症拉米夫定治疗目标,随机,双盲复发,或代替服用,每日一次,三种不同剂量恩替卡韦(0。
1.0。
5和1。
或者继续每周服用100毫克拉米夫定,持续52周。
d包括常规血液检查,常规生化检查,肾功能检查和肝功能检查,胰酶和尿检。e 3 = 3+大,500 mg / dl。4 = 4 +,显着,f 3 = 3 +大。在这些研究中4 = 4 +,显著,重度,和高,患者的恩替卡韦,治疗期间ALT升高至10倍和正常上限基准值的2倍。并且ALT恢复正常,在之前或同时,病毒载量的对数体积减少。
因此,应在用药期间定期监测肝功能。
增加肝炎治疗中断(警告参考)或恶化的急性肝炎ALT定义如下复燃后:正常ALT的上限大于10倍时,患者的参考值的两倍(取消时的最后一次测试的初始值或值))。
表4中记录了所有停止治疗(无论原因)的患者中ALT再次射击的患者数。
在这些研究中,一些患者在第52周后达到方案中规定的治疗反应后可以停药。如果恩替卡韦未经治疗反应中止,ALT更有可能中断后重新点燃。
表4:在测试A1463022,A1463027和A1463026,初诊患者核苷类药物,显示出停药后随访期间ALT恶化。ALT比正常值的上限高10倍以上,并且增加超过参考值a的两倍。治疗肠炎卡比拉未步核苷类药物在第一HBeAg阳性174分之4(2%)147分之13(9%)HBeAg阴性三百〇二分之二十四(8%)二百七十零分之三十〇(11%)失败拉米夫定6/52(12%)引用的0 / 16a参考值是基线或撤回时最后检测到的值的最小值。
停用恩替卡韦后患者停药后的中位时间为23周,拉米夫定治疗的患者为10??周。
观察到双盲研究A1463038这是同时给予感染HBV的患者24周恩替卡韦1毫克(N = 51)或安慰剂(N = 17)与HIV。两组安全的是相似的,安全,也观察到HIV患者不共感染是相似的([警告]3:参照伴随HIV感染)。中国临床试验中最常见的不良事件如下。ALT升高,疲劳,头晕,恶心,腹痛,腹部不适,上腹部疼痛,恶性肝,肌肉痛,失眠和风疹。
大多数这些不良事件是轻度至中度。在与拉米夫定相比的研究中,不良事件的发生率与拉米夫定相当。
[禁忌]
对于对恩替卡韦或制剂中的任何成分过敏的患者,这是禁忌的。
【警告】1。如果取消乙肝的治疗,包括治疗停药后肝炎恶化恩替卡韦,已报告乙肝严重的急性发作。- 通过实验室测试和实验室测试仔细监测乙型肝炎,并且必须遵循至少几个月,并且必要时可以恢复乙型肝炎病毒治疗。
据报道,核苷类药物单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时,会出现严重的脂肪肝肿大,包括乳酸性酸中毒和死亡。3.尚未对HIV感染的HBV患者和未接受有效HIV治疗的患者进行严重感染的HIV恩替卡韦的评估。有限的临床经验,如果Enteka在慢性乙型肝炎患者应用于HIV感染不接受抗HIV疗法,这表明可以产生HIV核苷类似物逆转录酶抑制剂。
(参见[药理学和毒理学]微生物抗病毒活性,抗HIV病毒活性)。
因此,不建议在未接受高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的艾滋病病毒感染者共同感染的HBV患者中使用恩替卡韦。
在开始恩替卡韦治疗之前,应对所有患者进行HIV抗体筛查。
该试验不建议用于恩替卡韦治疗HIV感染。
【儿童药】
没有关于该产品对16岁以下儿童的安全性和有效性的数据。
[药物对老年人]
由于没有足够的65岁以上的老年人参与该产品的临床试验,目前尚不清楚老年患者对年轻患者的反应是如何不同的。
其他临床试验报告显示,老年患者和年轻患者之间没有差异。
恩替卡韦主要由肾脏排泄。并且肾衰竭患者的毒性反应风险可能更高。
由于大多数老年患者肾功能降低,因此必须注意剂量的选择。
并控制肾功能。
[药物相互作用]
在体内和体外评估恩替卡韦的代谢。
恩替卡韦不是细胞色素P450酶系统(CYP 450)的底物,抑制剂或诱导剂。
恩替卡韦,浓度达到人类的约10000倍的浓度,不抑制任何人CYP450的主要酶:1A2,2C9,2C19,2D6,3A4,2B6和2E1。
当浓度达到人体浓度的约340倍时。
恩替卡韦不诱导人CYP 450酶:1A 2,2 C 9,2 C 19,3 A 4,3 A 5和2 B 6。
通过抑制或诱导CYP 450系统代谢的药物的共同给药不影响恩替卡韦的药代动力学。
此外,恩替卡韦的共同给药不影响已知CYP底物的药代动力学。
恩替卡韦和拉米夫定,检测阿德福韦和替诺福韦之间的相互作用,发现在药代动力学没有变化,在稳定状态下的相互作用剂恩替卡韦。
由于恩替卡韦主要由肾脏排泄,以减少通过主动肾小球肾功能或竞争性分泌的药物时,可能会在拍摄的两种药物恩替卡韦增加血液中。
尚未研究恩替卡韦与肾脏消除或已知影响肾功能的其他药物的同时相互作用。
患者在服用恩替卡韦和这些药物的同时需要仔细监测副作用的发生。
[药物过量]
没有关于此产品使用的过度报告。
在健康人群中单剂量40mg或连续14天多剂量给药20mg /天后未观察到不良事件增加。
在药物过量的情况下,应控制患者的毒性释放,如有必要,应给予标准的支持治疗。
单剂量1mg恩替卡韦后血液透析4小时消除了约13%的恩替卡韦。
【贮藏】
密封并储存在25°C以下的干燥地方。
恩替卡韦胶囊的产品图片